Cytosquelette et morphogénèse cellulaire

Notre équipe cherche à comprendre le rôle du cytosquelette d'actine dans le remodelage des membranes cellulaires. La machine moléculaire appelée complexe Arp2/3 permet de créer des réseaux d'actine branchés qui génèrent une force de poussée. Cette force participe au trafic intracellulaire et à la protrusion de la membrane lors de la migration cellulaire. Dans ce contexte, nous recherchons à comprendre les régulations du complexe Arp2/3 et ses dérégulations dans le cancer.
Nous avons purifié et étudié l’architecture du complexe WAVE qui active le complexe Arp2/3 au front de migration des cellules et permet de projeter la membrane. Nous avons découvert Arpine, une protéine inhibitrice du complexe Arp2/3, qui antagonise WAVE et induit ainsi la rétraction des protrusions. Cette balance WAVE/Arpin contrôle la persistence de la migration cellulaire.

Instabilité des protrusions dans les kératocytes de poisson injectés avec de l’Arpine purifiée (Dang et al., Nature 2013).

Nous avons découvert le complexe WASH qui active le complexe Arp2/3 au niveau des endosomes. Le complexe WASH permet de générer des intermédiaires de transport lors du tri endosomal de récepteur tels que les intégrines. Le complexe WASH décoiffe la Dynactine avant d’activer Arp2/3, ce qui permet de générer le premier filament d’actine sur lequel le réseau branché endosomal se développe.

Le décoiffage de la dynactine initie l’actine branchée par Arp2/3 (Fokin et al., Sci Adv 2021).

Nous cherchons à comprendre la transformation cellulaire à l’œuvre dans le cancer et le rôle de ces machines moléculaires dans la progression des cancers. La dérégulation de l’actine branchée est au cœur de la prolifération anarchique des cellules tumorales comme de leurs capacités migratoires et invasives à la base de la formation des métastases. Pour cela, nous prenons une approche de reconstitution en introduisant par édition du génome les altérations génétiques de la tumeur dans des cellules normales pour suivre graduellement les étapes de la transformation. Ces études ouvrent de nouvelles perspectives diagnostiques, pronostiques et thérapeutiques dans le cadre de la médecine personnalisée du cancer. 

Mise à jour en mars 2021