L'ADN est constitué par assemblage de " briques élémentaires ", les nucléotides qui, par la nature spécifique de leur base (A,G,C,T), réalisent un alphabet à 4 lettres.

Le rôle universel de l'ADN comme support cellulaire de l'information génétique avait jusqu'ici laissé penser que les enzymes à l'origine de la synthèse de novo des " briques ", précurseurs essentiels de l'ADN, partageaient le même caractère universel, n'ayant été découvertes qu'une seule fois lors de l'évolution.

Par l'association d'une analyse bioinformatique et d'études fonctionnelles, une équipe animée par Ursula LIEBL au Laboratoire d'Optique et Biosciences (Dir : J-L Martin) (INSERM U451/CNRS UMR7645) de l'Ecole Polytechnique en collaboration avec l'équipe de Hannu MYLLYKALLIO de Laboratoire de Biologie Moléculaire des Extrêmophiles (Dir : P. Forterre) (Institut de Génétique et Microbiologie, CNRS UMR8621) à l'Université d'Orsay, vient de découvrir qu'il en était rien et que deux " inventions " indépendantes contribuaient de façon mutuellement exclusive au sein des espèces à la synthèse d'un précurseur essentiel de l'ADN, le désoxythymidylate (dTMP).

Cette nouvelle famille de thymidylate synthases (ThyX) opère selon un mécanisme très différent de celui de la seule thymidylate synthase jusqu'ici connue (ThyA) présente, en autre, chez l'homme. On retrouve les protéines ThyX dans un grand nombre de bactéries pathogènes pour l'homme (Helicobacter, Campylobacter, Chlamydia, Mycobacteria, Rickettsia ...). ThyX étant absente chez l'homme et structurellement très différente de ThyA, cette découverte constitue une nouvelle cible pour la conception rationnelle de nouveaux inhibiteurs.

Ces travaux ont été annoncés dans la revue Science du 23 mai 2002 sous forme (Sciencexpress 10.1126/science.1072113).

Une heureuse coïncidence a été d'identifier une protéine orpheline dont la structure RX à haute résolution venait d'être obtenue de manière totalement indépendante par des chercheurs du Joint Center for Structural Genomics à La Jolla (Californie). Cette protéine orpheline s'est révélée être ThyX.

Tous les éléments sont donc réunis pour " le design " rationnel de nouvelles molécules d'intérêt thérapeutique.

Contact

Laboratoire d'Optique et Biosciences INSERM U451/CNRS UMR7645:
Ursula Liebl : ursula.liebl at polytechnique.fr
CNRS UMR8621:
 

Hannu Myllykallio (hannu.myllykallio at igmors.u-psud.fr)

H. Myllykallio, G. Lipowski, D. Leduc, J. Filee, P. Forterre, U. Liebl. " An alternative flavin dependent mechanism for thymidylate synthesis ". Science, 23 May 2002
Science, Vol. 297, Issue 5578, 105-107, July 5, 2002
 

Voir aussi l'article "perspectives" qui commente cette découverte :
" DNA Building Block Reinvented " par A.G. Murzin. Science, 23 May 2002

DNA Building Block Reinvented
Alexey G. Murzin
Science, Vol. 297, Issue 5578, 61-62, July 5, 2002
 

Brevet INSERM : (U. Liebl, G. Lipowski, J.-L. Martin, and H. Myllykallio Utilisation d'un polypeptide THYX ou d'un acide nucléique codant un tel polypeptide, notamment pour le criblage de composés anti-bactériens ou anti-viraux N° 0110401)